Ամեն ինչ Monomethyl auristatin E- ի մասին (MMAE)

1.What is Antineoplastic Agent MMAE?
2.Monomethyl auristatin E Գործողության մեխանիզմը
3. Monomethyl auristatin E Կենսաբանական ակտիվություն
4.Monomethyl auristatin E Մոնոկլոնալ հակամարմինները
5.Monomethyl auristatin E հետազոտություն
6.Monomethyl auristatin E (MMAE) կառուցվածքային առանձնահատկությունները:
7. Monomethyl auristatin E վերանայում


Monomethyl auristatin E (MMAE) փոշի տեսանյութ



I.Monomethyl auristatin E (MMAE) փոշի հիմնական Անձնավորություններ:

Անունը: Monomethyl auristatin E (MMAE) փոշի
CAS: 474645-27-7
Մոլեկուլային բանաձեւը: C39H67N5O7
Մոլեկուլային քաշը ` 717.97858
Հալվել կետ: 238-240 ° C
Պահպանման տեմպը ` Պահել օրիգինալ կոնտեյներով, 36- ից մինչեւ 46 աստիճան F
Գույն: Սպիտակ փոշի


1. Ինչ է հակամենոպլաստիկ գործակալ Մոնոմետիլային աուրիստատին E (MMAE):aasraw

Մոնոմետոլոգիական աուրիստատին Է (MMAE) սինթետիկ հակամենոպլաստիկ նյութ է, որը նաեւ հայտնի է որպես Seattle Genetics- ը եւ այլն
Monomethyl auristatin F, CAS թիվ 474645-27-7 է: Իր թունավորության պատճառով այն սովորաբար կապվում է միկրոկլանտյան հակամարմինների հետ, որը ուղղորդում է քաղցկեղի բջիջներին: Քանի որ MMAE- ն covalently կապված է հակամարմինների եւ նախատեսված է ազատ արձակել միայն թիրախ քաղցկեղի բջիջում, ազատ MMAE պլազմային կոնցենտրացիան սովորաբար բավական ցածր է: Մեր լաբորատորիայում LC-MS / MS մեթոդը նախկինում մշակվել է 10 pg / mL- ի ​​LLOQ- ի միջոցով: Տվյալ մեթոդն օգտագործելու համար կարգավորվող ընտրանքային վերլուծությանն աջակցելու համար ուսումնասիրության նմուշների կոնցենտրացիաների մեծամասնությունը <LLOQ էր `նշելով, որ ներկայիս LLOQ- ը բավարար չէ: Այստեղ ներկայացվում է «սրտամկանի» 2D-LC-MS / MS մեթոդը, որը գագաթնակետային ամփոփում է MMAE- ի կապիկ պլազմայում ՔՆՈՒՄX-1.0 pg / mL տրամաչափման նիշով:

474645-27-7

Անունը `Monomethyl auristatin E (MMAE)

Chemical name: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)amino)-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl)-N,3-dimethyl-2-((S)-3-methyl-2-(methylamino)butanamido)butanamide

Մոլեկուլային քաշը: 717.98

Formula: C39H67N5O7

CAS: 474645-27-7

MMAE Լուծելիություն `DMSO մինչեւ 20 մմ


2. Monomethyl auristatin E- ի գործողությունների մեխանիզմըaasraw

Մոնոմետիլային աուրիստատին E-ի գործողության մեխանիզմը հակաբիոտիկ միջոց է, որը խանգարում է բջիջների բաժանմանը `խանգարելով tubulin- ի պոլիմերացմանը: Մոնոկլոնալ հակաբորբոքային օղակը կայուն է արտազատվող հեղուկի մեջ, սակայն կուտակված է cathepsin- ով, երբ կոնյուկտուրը մտել է ուռուցքային բջիջ, դրանով իսկ ակտիվացնելով անիմիտոտ մեխանիզմը:


3. Monomethyl auristatin E Կենսաբանական ակտիվությունaasraw

Monomethyl auristatin E (MMAE, vedotin) շատ ուժեղ է անիմիտոտ գործակալ որը խոչընդոտում է բջիջների բաժանումն արգելափակելով tubulin- ի պոլիմերիզացիան: Auristatins- ի ընտանիքը հանդիսանում է antineoplastic բնական ապրանքի սինթետիկ անալոգիան Dolastatin 10- ի կողմից, որոնք օգտագործվում են որպես ծանրաբեռնված հակաբորբոքային-թմրանյութերի կոնվիգատներում ծանրաբեռնված ծանրաբեռնվածությամբ մանրադիտակի խառնուրդներ:

Monomethyl auristatin E կամ MMAE- ը 100-1000 անգամ ավելի ուժեղ է, քան դոկորուբիցին (Adriamycin / Rubex) եւ չի կարող օգտագործվել որպես թմրանյութ: Այնուամենայնիվ, որպես հակաբորբոքային դեղամիջոցի կամ ADC- ի մի մաս, Monomethyl auristatin E- ը (MMAE, vedotin) կապված է մոնոկլոնալ հակաբորբի (mAb) հետ, որը ճանաչում է քաղցկեղի բջիջներում կոնկրետ մարկերների արտահայտությունը եւ ուղղորդում է ՄՄԱ-ին կոնկրետ, նպատակային քաղցկեղի բջիջ:

ՄՄԱ-ն միացնող մոնոկլոնալ հակամարմինը կապող կապողը կայուն է արտազատվող հեղուկի մեջ, սակայն կաթնաշկոնի միջոցով կաթված է առաջանում, երբ հակատոնային-թմրանյութ-կոնյանգը կապված է նպատակային քաղցկեղի բջիջի հակագենի հետ եւ մտավ քաղցկեղի բջիջը, որից հետո ADC- ը թողարկում է թունավոր MMAE- ն եւ ակտիվացնում է ուժեղ հակադիտիկ մեխանիզմը: Հակամարմիններ-թմրամիջոցների կոնյուկտուրները նպաստում են հակատոմային ազդեցությունների հակազդեցությանը եւ նվազեցնում են բարձր ուժեղ ցիտոտոքսիկ նյութերի բացասական համակարգային ազդեցությունները:

Հում Monomethyl auristatin E փոշի (474645-27-7) hplc≥98% | AASraw փոշի


4. Monomethyl auristatin E Մոնոկլոնալ հակամարմիններըaasraw

MMAE- ն փորձարկվել է տարբեր մոնոկլոնալ հակաբորբոքաներով (սովորաբար ձեւավորում է հակաբորբիա-թմրանյութերի կոնյուկտուր):

- CD30 սպիտակուցը, որը հայտնաբերվել է անապլաստիկ խոշոր բջջային լիմֆոմայի եւ Hodgkin- ի լիմֆոմայի վնասակար բջիջներում.
-Brentuximab (cAC10), MMAE- ի 3-5 միավորները մեկ մոլեկուլում
ախտահարված մելանոմայում, glioma- ում, կրծքագեղձի քաղցկեղում եւ այլ ողնաշարերում հայտնաբերված GPNMB- ի գլիկոպրոտի բջիջները:
-Glembatumumab (CR011, CDX-011), հետազոտվել է կրծքի քաղցկեղի եւ մելանոմայի բուժման համար
CD37- ի առաջադրանք:
-AGS67E, բուժելու լիմֆոֆի բորբոքումը

Օրինակներ

  • Sofituzumab vedotin
  • Polatuzumab vedotin (RG7596)
  • Enortumab vedotin
  • Պինատուզումաբ վեդոտինը
  • Lifastuzumab vedotin
  • Brentuximab vedotin
  • Glembatumumab vedotin
  • Indusatumab vedotin (MLN-0264) II փուլային փորձարկումներում


5. Monomethyl auristatin E հետազոտությունaasraw

Կրծքագեղձի քաղցկեղը գենետիկական հիվանդություն է, որը բնութագրվում է նպատակային եւ քիմիոթերապեւտիկ միջոցների տարբեր արձագանքներով: Հակաբիոտիկ-թմրանյութերի կոնյուկտուրները քաղցկեղի քաղցկեղի բուժման խոստումնալից ռազմավարություններից մեկն են: Monomethyl auristatin E (MMAE) հանդիսանում է խիստ հզոր մանրադիտակի խանգարող եւ հակաբորբոքային-թմրանյութերի կոնյուկտուրների զարգացման համար օգտագործվող ընդհանուր ծանրաբեռնվածություն: Նպատակը Monomethyl auristatin E հետազոտություն էր քաղցկեղի քաղցկեղի գծերի հետազոտությունը MMAE- ի ցիտոտոքսիկ ազդեցությունները: Մեր հետազոտությունը ցույց է տվել, որ MMAE- ն ունենում է կրծքագեղձի բջիջների դեմ դոզա- եւ ժամանակի կաթվածային ցիտոտոքսիկ ակտիվներ: Բուժման ենթարկված բջիջների մորֆոլոգիական առանձնահատկությունները աջակցում էին ՄՄԱ-ի ցիտոտոքսիկ ակտիվությանը: MTT- ի փորձարկման արդյունքները ցույց են տվել, որ MMAE- ն ունի նշանակալի ցիտոտոքսիկություն MDA-MB-468- ի դեմ, իսկ ավելի քիչ, MDA-MB-453 բջիջները:

Կրծքագեղձի քաղցկեղը ամենատարածված ախտորոշված ​​հիվանդություններից եւ քաղցկեղով մահացությունների առաջատար պատճառն է 1- ի հաշվին, որը հաշվարկվում է 1 միլիոն նոր ախտորոշման եւ 400,000- ի մահվան մեկ տարվա ընթացքում 2- ում: Կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման համար հավանության են արժանացել մի քանի քիմիաթերապիայի դեղեր, սակայն արդյունավետ բուժումը մնում է անպարկեշտ:

Մոնոմետիլային աուրիստատին E (MMAE), բարձր ուժեղ auristatin, շարունակում է մնալ թեժ թեմա ADC- ի ուսումնասիրություններում: MMAE- ը անիմիտոտ նյութ է, որը խանգարում է բջիջների բաժանմանը, խանգարելով tubulin- ի պոլիմերիզացմանը, որը ներկայացնում է 100-ից մինչեւ 1000 անգամ ավելի ուժեղ, քան ստանդարտ քիմիոթերապեւտիկ դեղամիջոցները, ինչպիսիք են vinblastine16,17- ը: The
թմրանյութը ներկայում օգտագործվում է որպես ծանրաբեռնվածության տարբեր ծավալի զարգացման համար, ներառյալ Brentuximab vedotin (Adcetis®, SGN-35), FDA- ի կողմից հաստատված ADC եւ ավելի քան տասնյակից ավելի ADC- ներ կլինիկական փորձարկումների տարբեր փուլերում: Ամենակարեւորը, MMAE- ն լայնորեն օգտագործվում է որպես ծանրաբեռնվածություն կրծքագեղձի քաղցկեղի դեմ ADC- ների զարգացման համար, այդ թվում `Glembatumomab vedotin (CDX-011, փուլ II) եւ SGN-LIV1A (փուլ I) 16: MMAE- ի որոշում
Կրծքագեղձի քաղցկեղի ցիտոտոքսիկ ներուժը կարող է մեծացնել հաջող ԱԶՑ-ների կրծքագեղձի քաղցկեղի բուժման հնարավորությունը:
Սույն ուսումնասիրության մեջ մենք ձգտեցինք հետազոտել MMAE- ի հակաակտիվացուցիչ գործունեությունը կրծքագեղձի քաղցկեղի երկու տիպի, MDA-MB-468 եւ MDA-MB-453: Բջիջները ենթարկվում էին MMAE- ի տարբեր կոնցենտրացիաներին եւ աճի արձագանքը չափվում է դոզայի եւ ժամանակի կախված ձեւով: Այնուհետեւ, բջջային ցիտոտոքսիկությունը որոշվել էր MTT- ի օգտագործմամբ:

Monomethyl auristatin E (MMAE) հետազոտություն

Monomethyl auristatin E- ի (MMAE) ազդեցությունը MDA-MB-468 (A) եւ MDA-MB-453 (B) բջիջների վրա, 48- ից եւ 72 ժամյա բուժումից հետո, Monomethyl auristatin E- ի (MMAE): Բջջային գծերի վրա գնահատվել են MMAE- ի տարբեր կոնցենտրացիաները (1, 10, 100 եւ 1000 նգ / մլ), եւ cytotoxcity- ի մակարդակը չափվել է MTT- ի օգտագործմամբ `48- ի եւ 72 ժամի ազդեցության ժամանակաշրջանից հետո, ինչպես նկարագրված է« Նյութեր եւ մեթոդները »: Տվյալները ներկայացնում են միջինը եւ սխալի դրոշները ցույց են տալիս երկու անկախ փորձերի ստանդարտ շեղում (SD) (ns: P> 0.05, *: P ≤ 0.05, **: P ≤ 0.01,
***: P ≤ 0.001, եւ ****: P ≤ 0.0001):

Monomethyl auristatin E (MMAE) հետազոտություն

MDOM-MB-468- ի եւ MDA-MB-453 բջջային գծերի վրա Մոնոմետիլային աուրիստատինի E- ի (MMAE) ցիտոտոքսիկ ակտիվության համեմատությունը: MMAE- ի կողմից մշակված MDA-MB-468 բջիջների բջջային ցիտոտոքսիկության տոկոսները նորմալացվել են MDA-MB-453 բջիջների համար: Նորմալացումից հետո MMAE- ի երկու բջիջների վրա ազդեցությունը համեմատվեց:

MMAE- ն սինթետիկ հակնասոպլաստիկ նյութ է, որը չի կարող օգտագործվել որպես թմրադեղերի ինքն իրեն բարձր թունավորության պատճառով, Փոխարենը, դա միաձուլվում է mAb- ին ADC- ի ձեւավորման համար: Չնայած տասնամյակների հետաքննության ընթացքում, ADC- ն նոր ուշադրություն է դարձրել նոր հարակից եւ կոնյուկոգեն տեխնոլոգիաների մեխանիզմների զգալի առաջընթացի առաջացմանը, բարձր արդյունավետ պտտվող ցիտոտոքսիկ դեղամիջոցների հետ: Կլինիկական զարգացման մեջ ADC- ների համար ամենատարածված տոքսիններն են մայթանինինը, կալչիամիկինը եւ orthistatin ածանցյալները:
Սույն ուսումնասիրության մեջ մենք ընտրել ենք բարձր խթանիչ tubulin inhibitors- ի MMAE- ն, քանի որ այս գործակալը լավ բնութագրվում է եւ հարմար է փոփոխության համար, որը նպաստում է 25 հակամարմինների միացմանը: Մինչ օրս MMAE դեղը լայնորեն կիրառվում է տարբեր ADC- ների համար: Կլինիկայի փորձարկումներում կիրառվող MMAE- ի վրա հիմնված ADC- ները ներառում են

Glembatumumab vedotin (II փուլ) 26 եւ PSMA-ADC (փուլ I) 27: Վերջերս ԱՄՆ-ի FDA- ն հաստատել է VC- MMAE պարունակող ADC, brentuximab vedotin (Adcetris®), CD30- դրական Hodgkin lymphoma եւ համակարգային անապլաստիկ խոշոր բջջային լիմֆոմայի բուժման համար:

Monomethyl auristatin E հետազոտության եզրակացությունը. MMAE- ն ներկայացնում է կրծքագեղձի քաղցկեղի դեմ խիստ հակաբորբոքային գործունեություն, ընդգծելով կրծքագեղձի քաղցկեղի դեմ ADC- ների զարգացման մեծ ներուժը:


6. Monomethyl auristatin E (MMAE) կառուցվածքային առանձնահատկություններaasraw

Նոր հասկացություն, MMAE- ի ցիտոտոքսիկ աուրիստատինների կառուցվածքային առանձնահատկությունների վրա, միասնական NMR սպեկտրոսկոպիայի եւ քվանտային քիմիական մոդելավորման միջոցով:

The հակամենոպլաստիկ նյութ եւ անմիտոտիկ դեղամիջոցը MMAE- ն հայտնվում է որպես առնվազն տասնվեց ADC- ի cytotoxic ծանրաբեռնվածության մոլեկուլ, որոնք առաջ են անցել կլինիկական փորձարկումների 21: Դրանց շարքում են ADC Brentuximab vedotin- ը, որն օգտագործվում է Hodgkin- ի լիմֆոմայի եւ անապլաստիկ խոշոր բջջային լիմֆոմայի 24- ի կրկնվող դեպքերի բուժման մեջ: MMAE- ն բաղկացած է հինգ պեպտիդային մնացորդից եւ հայտնաբերվել է լուծույթի մեջ `որպես երկու կոնֆորմատորների խառնուրդ` դագոմոիդա-դոլիզոլյինային ամիդի կապի մասով խոչընդոտվող ռոտացիայի պատճառով: Cis / trans-isomers- ի քիմիական կառուցվածքը, ամինաթթուների մնացորդների վերաբերյալ տեղեկությունները եւ թվարկումը, որոնք օգտագործվելու են քննարկման մեջ, ամփոփված են ստորին պատկերով.

Monomethyl auristatin E (MMAE) կառուցվածքը

Մինչ MMAE- ի երկու կոնֆորմատորների հայտնվելը նախանշվել են, առանձին NMR ազդանշանների եւ մոլեկուլի հարաբերակցության մասին զեկույցները բացակայում են գրականության մեջ: Այսպիսով, տրամաբանական տեղը, մեր ընթացիկ աշխատանքը սկսելու համար: ՀՄՄ-ի NMR սպեկտրերի համալիր համալիրի անհատական ​​ազդանշանները հանձնելու համար անհրաժեշտ էր NMR մեթոդների համադրություն: Այս ուսումնասիրության ընթացքում օգտագործեցինք 850 MHz NMR գործիքը եւ NMR- ի սպեկտրոսկոպիկ մեթոդների հետեւյալ շարքը. 1D1H եւ 13C; 2D COZY (Correlation Spectroscopy), 2D13C բազմաձեւության խմբագրված HSQC (heteronuclear single-quantum coherence, EDHSQC), TOCSY (ընդհանուր հարաբերակցության սպեկտրոսկոպիա, 1D եւ 2D), 2D HSQC-TOCSY, 2D HMBC (heteronuclear multiple bond correlation) եւ 2D ROESY (պտտվող միջուկային վթարային օֆհաուսերի ազդեցության սպեկտրոսկոպիա): ՄՄԱ-ի սահմանափակ ջրային լուծույթի շնորհիվ մենք օգտագործեցինք դեցարտացված մեթանոլը որպես վճարունակ: Համեմատած հանրաճանաչ լուծիչների DMSO-d6- ը եւ CD2Cl2- ը, մեթանոլը ավելի լավ է ներկայացնում ջրային միջավայր, քանի որ այն բեւեռային պրոտիկային լուծիչ է, որը կարող է մասնակցել ջրածնի կապակցմանը: Ի դեպ, Բենեդեթին եւ այլն: եզրակացրեց, որ միացությունների այս դասի համար նախատեսված կոնսերվատիվ հատկությունները վճարունակ կախված են, եւ CD2Cl2- ի եւ CD3OD- ի միջեւ զգալի տարբերություն կա: 1A- ի եւ 13B- ի համալիր 1H- եւ 1C-NMR սպեկտրերում ազդանշանների հայտնաբերման եւ նշանակման հիմնական մեթոդներն են բարձր բանաձեւը HMBC- ի եւ EDHSQC- ի (տես հավելվածում նկարագրված Figs 3 եւ 6): COZY, TOCSY (2D) եւ HSQC-TOCSY օգտագործվել են բոլոր փուլերում, ստուգելու համար, որ ազդանշանի հանձնարարությունները տրամաբանական են եւ ճիշտ: Այս մոտեցումը համարվում է ամուր, ինչպես նաեւ սպեկտրի բազմամարդ տարածքների հանձնարարության ժամանակ:

Լրացուցիչ տեղեկությունների համար խնդրում ենք կապվել AASraw- ի հետ


7. Monomethyl auristatin E վերանայումaasraw

Monomethyl auristatin E վերանայում. MMAE, որը նաեւ հայտնի է որպես Monomethyl auristatin E, սինթետիկ հակամենոպլաստիկ նյութ է: Իր թունավորության պատճառով այն չի կարող օգտագործվել որպես թմրադեղերի ինքնուրույն: Փոխարենը այն կապված է միկրոկլոնալ հակամարմինների (MAB) հետ, որը ղեկավարում է քաղցկեղի բջիջները: MMAE-MAB- ի կոնյուկտուրների համար միջազգային անվանումների անվանումներում vedotin անունը վերաբերում է MMAE- ին եւ դրա կապող կառուցվածքին `հակամարմիններին: MMAE- ը հզոր հակամիտոտիկ դեղամիջոց է, որը հանդիսանում է պեպտիդներից ստացված պոլիկլինիկաներում հայտնաբերված պոլիմերային Dolabella auricularia (Dolabella auricularia), որոնք կոչվում են dolastatins, որոնք ցուցաբերում են ակտիվ գործունեություն ինչպես նախնական, այնպես էլ in vitro եւ in vivo- ում, մի շարք լիմֆոզիների, լեյկոզների եւ կոշտ ուռուցքների դեմ: MMAE- ն ցույց է տալիս վինբլաստինի մինչեւ 200 անգամ, Hodgkin lymphoma- ի համար օգտագործվող մեկ այլ անիմիտոտ թմրամիջոց, ինչպես նաեւ այլ տեսակի քաղցկեղ:


0 Սիրում
2691 Դիտումներ

Դուք կարող եք նաեւ սիրում

Comments փակվում են: