Ինչ է Alzheimer- ի եւ Geroprotectors (GNPs)

Ալցհեյմերը դեմենցիայի ամենատարածված պատճառն է, դեմենցիայի տեսակ է, որը հիշողության, մտածողության և վարքի հետ խնդիրներ է առաջացնում: Ախտանշանները սովորաբար զարգանում են դանդաղ և ժամանակի ընթացքում սրվում են ՝ դառնալով այնքան ծանր, որ խանգարեն ամենօրյա առաջադրանքներին:Alzheimer հիվանդություն հաշիվ է 60 տոկոսի համար, մինչեւ 80 տոկոսը դեմեմիայի դեպքերում: Իսկ ծերությունը շատ հիվանդությունների համար ամենամեծ ռիսկային գործոնն է, ներառյալ Ալցհեյմերի հիվանդությունը (AD) եւ քաղցկեղը:

Geroprotectors, դա senotherapeutic է, որը նպատակ ունի ազդել արմատային պատճառը ծերացման եւ տարիքային հետ կապված հիվանդությունների, եւ այդպիսով երկարացնել կյանքը span կենդանիների. New Salk հետազոտությունն այժմ բացահայտել է այդ միացությունների յուրահատուկ ենթադասը, որը զուգորդվում է գեռոնեպրոպեկտորների (GNPs), որոնք AD դեղամիջոցի թեկնածուներ են եւ դանդաղեցնում են մկների ծերացման գործընթացը:

 

Alzheimers դեղը (AD դեղամիջոցի) թեկնածուներ J147 CMS121 CAD31

 

Ալցհեյմերի հիվանդության պատճառը

Հետազոտողները կարծում են, որ Ալցհեյմերի հիվանդության մեկ պատճառ չկա: Ինչպե՞ս եք տառապում Ալցհեյմերի հիվանդությամբ: Հիվանդությունը, հավանաբար, զարգանում է բազմաթիվ գործոններից ՝ գենետիկայից, կենսակերպից և շրջակա միջավայրից: Գիտնականները հայտնաբերել են գործոններ, որոնք մեծացնում են Ալցհայմերի ռիսկը: Չնայած որոշ ռիսկի գործոններ ՝ տարիքը, ընտանեկան պատմությունը և ժառանգականությունը, հնարավոր չէ փոխել, ի հայտ եկած ապացույցները ենթադրում են, որ կարող են լինել այլ գործոններ, որոնց վրա կարող ենք ազդել:

-Տարիք

Ալցհեյմերի համար առավելագույն հայտնի ռիսկի գործոնը տարիքի ավելացումն է, բայց Ալցհայմերը ծերացման նորմալ մասը չէ: Չնայած տարիքը մեծացնում է ռիսկը, դա Ալցհեյմերի անմիջական պատճառ չէ:

Հիվանդությամբ տառապողներից շատերը 65 տարեկան և բարձր են: 65 տարեկանից հետո յուրաքանչյուր հինգ տարին մեկ Ալցհայմերի վտանգը կրկնապատկվում է: 85 տարեկանից հետո ռիսկը հասնում է գրեթե մեկ երրորդի:

-Ընտանիքի պատմություն

Ռիսկի մեկ այլ գործոն `ընտանեկան պատմություն: Նրանք, ովքեր ունեն Alzheimer- ի ծնող, եղբայր կամ քույր, ավելի հավանական է զարգացնել հիվանդությունը: Ռիսկը մեծանում է, եթե ավելի քան մեկ ընտանիքի անդամ ունի հիվանդություն:

-Գենետիկա (ժառանգականություն)

Գիտնականները գիտեն, որ գենները ներգրավված են Ալցհեյմերի հիվանդության մեջ: Գենների երկու կատեգորիաները ազդում են, թե արդյոք մարդը զարգացնում է հիվանդություն. Ռիսկի գեներ եւ դետերմիկ գեներ:

-Գլխի վնասվածք

Կա կապ գլխի վնասվածքի և ապագա դեմենցիայի ռիսկի հետ: Պաշտպանեք ձեր ուղեղը ՝ ամրացնելով ձեր գոտին, սպորտով զբաղվելիս ձեր սաղավարտը կրելով և ձեր տունը «պաշտպանելով անկումից»:

-Հեշտ-կապ կապը

Որեւէ ամենաուժեղ ապացույցը ուղեղի առողջությունը կապում է սրտի առողջության հետ: Այս կապը նշանակություն ունի, քանի որ ուղեղը սնվում է արյան անոթների ամենաբարձր ցանցերից մեկի կողմից, եւ սրտը պատասխանատու է ուղեղի արյան միջոցով արյան շրջանառության համար:

Alzheimer- ի թմրամիջոցների (AD դեղամիջոցի) թեկնածուներ. J147, CMS121, CAD31

Այսօր Ալցհեյմերը կենսաբժշկական հետազոտությունների առաջատար դիրքերում է: Հետազոտողները աշխատում են Ալցհայմերի հիվանդության և այլ տկարամտության հնարավորինս շատ կողմեր ​​հայտնաբերելու ուղղությամբ: Որոշ առավել ուշագրավ առաջընթացներ լույս են սփռել, թե ինչպես է Ալցհեյմերն ազդում ուղեղի վրա: Հուսով եմ, որ այս ավելի լավ ըմբռնումը կհանգեցնի նոր բուժման: Ներկայումս շատ հնարավոր մոտեցումներ ամբողջ աշխարհում հետաքննության փուլում են:

Քաշը կորցնելու թմրանյութ 2,4-Dinitrophenol (DNP) օգուտները բոդիբիլդինգի

Salk- ի բջջային նյարդաբիոլոգիական լաբորատորիան սկսվել է բույսերի հայտնաբերված երկու քիմիկատներով, որոնք ցույց են տվել բուժիչ հատկություններ. Ֆիսեթին, մրգերի եւ բանջարեղենի արդյունահանման բնական արտադրանք եւ curcumin, կիվի համեմունքների քրքումից: Դրանցից թիմը սինթեզեց երեք AD դեղը թեկնածուներ, որոնք հիմնված են նեյրոններ պաշտպանելու ունակությունը ծերացող ուղեղի հետ կապված բազմաթիվ թունավորություններից: Լաբորատորիան ցույց տվեց, որ այս երեք սինթետիկ թեկնածուները (հայտնի են որպես CMS121, CAD31 եւ այլն) J147), ինչպես նաեւ ֆիսեթին եւ curcumin, կրճատվել է ծերացման մոլեկուլային մարկերները, ինչպես նաեւ դեմենսիան եւ ընդլայնել մկների կամ ճանճերի միջամտության ժամկետը:

Կարեւորը, խումբը ցույց տվեց, որ այս AD թմրանյութերի թեկնածուների կողմից իրականացվող մոլեկուլային ուղիները նույնն են, ինչ երկու այլ լավ ուսումնասիրված սինթետիկ միացություններ, որոնք հայտնի են երկար կենդանիների կյանքը երկարաձգելու համար: Այդ իսկ պատճառով, եւ իրենց նախորդ ուսումնասիրությունների արդյունքների հիման վրա, թիմը ասում է, որ ֆիզետինը, curcumin եւ երեք AD դեղամիջոցի թեկնածուները բոլորին բավարարում են դեգոնեպրոտեկտորների լինելու սահմանումը:

Լաբորատորիայի մյուս ուսումնասիրությունները որոշում են, արդյոք այդ միացությունները ազդում են ուղեղի սահմաններից դուրս գտնվող օրգանների վրա: «Եթե այդ դեղամիջոցները օգուտներ ունենան այլ մարմնի համար, ինչպիսիք են երիկամների գործառույթը եւ ընդհանուր մկանային առողջությունը պահպանելը, դրանք կարող են օգտագործվել լրացուցիչ եղանակներով` կանխելու ծերացման հիվանդությունները », - ասում է Շուբերթը:

- Ալցհեյմերի թմրամիջոցների (AD դեղ) թեկնածուներ. J147

Curcumin, հնդկական քարի գարեջրի քաղցկեղի հիմնական բաղադրիչը բազմատեսակ բարդույթ է, որը նվազեցնում է բորբոքումը, ROS- ի արտադրությունը, ամիլոիդային թունավորությունը եւ հեգատոքոքսիկությունը եւ շատ արդյունավետ է AD- ի կրծող մոդելներում: Այնուամենայնիվ, curcumin- ն ունի շատ ցածր նյարդրոֆիկ ակտիվություն, աղքատ կենսապահովություն եւ ուղեղի խանգարումներ: Curcumin- ի նեյրոտրոֆիկ ակտիվությունն ու մետաբոլիկ կայունությունը բարելավելու համար օգտագործեցինք SAR- ի վրա հիմնված ուրացման քիմիան, դեղագործական հատկությունների բարելավման համար, միեւնույն ժամանակ բարձրացնելով իր կենսաբանական գործունեության ուժը եւ ասպեկտները: Նախկինում curcumin- ի համառելի դիկետոնային համակարգը փոփոխվել է pyrazole- ի համար, CNB-001- ի համար, որը բարելավված կայունություն եւ նեյրովոկոտեկտիվ ակտիվություն է կորկումին: CNB-001- ի երեք ֆենիլային օղակների խմբերի համակարգային ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ հիդրոխիլային խմբերը անհրաժեշտ չեն յոթ ցուցադրման փորձերի գործունեության համար: Երկու մետիլային խմբերին պինցոլին կցված ֆենիլային օղակի ավելացումը հանգեցրեց CNB-023- ին, որը բարելավվել է CNB-001- ի նկատմամբ: Այնուամենայնիվ, CNB-023- ն բարձր լիպոֆիլիկ է (cLogP = 7.66), եւ բարձր լիպոֆիլիտի միացությունները ունեն բազմաթիվ պարտավորություններ: Կրճատել lipophilicity եւ բացահայտել նվազագույն կառուցվածքային պահանջները գործունեության համար, մեկը երկու սինխրին խմբերի հեռացվեց, եւ հետագա օպտիմիզացումը հանգեցրել է չափազանց ուժեղ փոքր մոլեկուլ J147. J147- ը 5-10 անգամ ավելի ուժեղ է, քան CNB-001 ցուցադրման փորձերը, մինչդեռ curcumin- ը ոչ մի փորձության մեջ քիչ է կամ ոչ մի գործունեություն: J147- ը ոչ միայն բարձր ուժեղ է, այլեւ ունի լավ ֆիզիկոքիմիական հատկություններ (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42): J147 (1146963-51-0) սովորել է լայնորեն սովորական տարիքի եւ AD մոդելներում, որտեղ այն ունի գերազանց թերապեւտիկ արդյունավետություն:

Alzheimers դեղը (AD դեղամիջոցի) թեկնածուներ J147 CMS121 CAD31

Ինչ-որ մեկի մտահոգությունը, որ J147- ը կարող է վերափոխվել անուշաբույր ամինների / հիդրազինների, որոնք պոտենցիալ քաղցկեղածին են: Այս հնարավորությունն ուսումնասիրելու համար J147- ի նյութափոխանակության կայունությունն ուսումնասիրվել է միկրոսոմներում, մկների պլազմայում և in vivo- ում: Ուցադրվեց, որ J147 (1146963-51-0) չի degraded է aromatic amines կամ hydrazines, որ ապարանջան բացառապես կայուն է, եւ որ այն փոփոխվել է երկու կամ երեք oxidative metabolites մարդու, մկնիկի, rat, կապիկ եւ շան լյարդի microsomes. Այս մետաբոլիտների անվտանգությունը ուսումնասիրելու համար մենք սինթեզավորում ենք բոլոր երեք մարդու լյարդի միկրոսոմային մետաբոլիտները եւ դրանք փորձարկում են կենսաբանական ակտիվություն `նեյրոպրոթեկցիայի փորձերի ժամանակ: Այդ մեթոդներից ոչ մեկը թունավոր չէ, եւ metabolites- ից շատերը ունեն J147- ի նման կենսաբանական գործողություններ:

- Ալցհեյմերի թմրամիջոցների (AD դեղ) թեկնածուներ. CMS121

CMS121- ը ածանցյալ է ֆիզետին, Վերջին մի քանի տարիների ընթացքում մենք ցույց տվեցինք, որ ֆլավոնոիդ ֆիսետինը բանավոր ակտիվ, նեյրոպրոտեկտիվ և ճանաչողություն բարձրացնող մոլեկուլ է ԿՆՀ խանգարումների մի քանի կենդանական մոդելներում: Ֆիսեթինն ունի ուղղակի հակաօքսիդիչ գործունեություն և սթրեսի պայմաններում կարող է պահպանել GSH ներբջջային մակարդակները: Բացի այդ, ֆիսեթինն ունի ինչպես նեյրոտրոֆիկ, այնպես էլ հակաբորբոքային ակտիվություն: Գործողությունների այս լայն շրջանակը ենթադրում է, որ ֆիսեթինն ունի ունակություն նվազեցնելու բազմաթիվ խանգարումների հետ կապված նյարդաբանական ֆունկցիայի կորուստը: Այնուամենայնիվ, դրա համեմատաբար բարձր EC50- ը բջիջների վրա հիմնված վերլուծություններում (2-5 մկմ), ցածր լիպոֆիլիտությունը (cLogP 1.24), բարձր tPSA- ն (107) և վատ կենսամատչելիությունը սահմանափակում են ֆիսետինը `որպես թմրամիջոցների թեկնածուի հետագա զարգացման համար:

Alzheimers դեղը (AD դեղամիջոցի) թեկնածուներ J147 CMS121 CAD31

Խնդիրն էր բարելավել fisetin- ի պոտենցիալը նեյրոպրոտեկտիվ բազմաթիվ ուղիներում, միևնույն ժամանակ փոխելով նրա ֆիզիկաքիմիական հատկությունները `ավելի համահունչ CNS- ի հաջող դեղերի (մոլեկուլային քաշ ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7): Ֆիսետինը բարելավելու համար օգտագործվել են երկու տարբեր մոտեցումներ: Առաջինում հիդրոքսիլային տարբեր խմբերը փոխվել են համակարգված կերպով `սուլֆատ / գլյուկուրոնիդատ հնարավոր մետաբոլիտները վերացնելու համար: Երկրորդ մոտեցման ժամանակ ֆլավոնային փայտամածը վերածվեց քինոլինի, միևնույն ժամանակ պահպանելով ֆիսետինի առանցքային կառուցվածքային տարրերը: Օգտագործելով թմրանյութերի հայտնաբերման մեր բազմալեզու մոտեցումը, մենք առաջացրել ենք մի շարք ածանցյալներ `նեյրոպրոտեկտիվ օքսիտոզում և vitro իշեմիայի վերլուծություններ: Ածանցյալների մեջ պահպանվել են ֆիսետինի երեք լրացուցիչ գործողություններ, ներառյալ GSH- ի պահպանումը, մանրէների լիպոպոլիսախարիդի (LPS) առաջացրած միկրոկլանային ակտիվացումը և PC12 բջիջների տարբերակումը ՝ նեյրոտրոֆիկ գործունեության չափումը: Ֆլավոնային ածանցյալ CMS-140- ը և քինոլոնային ածանցյալ CMS-121- ը, համապատասխանաբար, 600 և 400 անգամ ավելի ուժեղ են, քան իշեմիայի վերլուծության մեջ գտնվող ֆիսետինը (Նկար , Այսպիսով, հնարավոր է պահպանել պոլիֆենոլի բազմաքանակ որակները ՝ միաժամանակ բարելավելով միացության ինչպես ֆիզիոքիմիական, այնպես էլ դեղաբանական հատկությունները:

- Ալցհեյմերի թմրամիջոցների (AD դեղ) թեկնածուներ. CAD31

CAD31- ի բազմաթիվ ֆիզիոլոգիական հետեւանքները բարենպաստ էին տարեցների հետ կապված նյարդոդաբերական հիվանդությունների թունավոր իրադարձությունների կանխարգելման համատեքստում:

CAD31- ը Ալցհեյմերի հիվանդության (AD) թմրամիջոցների թեկնածու է, որն ընտրվել է մարդու սաղմնային ցողունային բջիջներից ստացված նյարդային պրեկուրսոր բջիջների վերարտադրությունը խթանելու կարողության հիման վրա, ինչպես նաև APPswe / PS1ΔE9 AD մկների մեջ: CAD-31- ը կլինիկա տեղափոխելու համար փորձեր են ձեռնարկվել `պարզելու դրա նեյրոպրոտեկտիվ և դեղաբանական հատկությունները, ինչպես նաև գնահատելու դրա թերապևտիկ արդյունավետությունը AD- ի մկան խիստ մոդելում:

CAD31- ն ունի հստակ նյարդոպրուկտիվ հատկություններ, վեց տարբեր նյարդային բջջային փորձարկումների ժամանակ, որոնք հին ուղեղում նկատվող իմիտային թունավորումներն են: Դեղաբանական եւ նախնական տոքսիկոլոգիական ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ CAD31- ը ուղեղի ներթափանցող եւ հավանական է անվտանգ: Երբ սնվում է հիվանդի թերապեւտիկ մոդելում 1 լրացուցիչ ամիսների համար սկսած 9 ամսականից սկսած հին, սիմպտոմատիկ APPswe / PS10ΔE3 AD մկների վրա, նվազել է հիշողության դեֆիցիտի եւ ուղեղի բորբոքումի նվազումը, ինչպես նաեւ աճի արտահայտությունը սինապտիկ սպիտակուցներ: Ուղեղի եւ պլազմայի փոքր մոլեկուլային նյութափոխանակության տվյալները ցույց են տվել, որ CAD-31- ի հիմնական ազդեցությունը կենտրոնացված է ճարպաթթվի նյութափոխանակության եւ բորբոքման վրա: Գենային արտահայտման տվյալների ուղիների վերլուծությունը ցույց է տվել, որ CAD-31- ը մեծ ազդեցություն է թողել սինթեզի ձեւավորման եւ AD էներգետիկ նյութափոխանակության ուղիների վրա:

եզրափակում

Հետազոտական ​​խումբը այժմ կենտրոնանում է մարդկային կլինիկական փորձարկումների վրա երկու ՀՆԾ ստանալու վրա: Ֆիզեթինի ածանցյալը, CMS121- ը, այժմ գտնվում է կենդանիների թունաբանական ուսումնասիրություններում, որոնք պահանջվում են FDA- ի հաստատման համար, սկսելու կլինիկական փորձարկումներ: The curcumin ածանցյալ, J147, գտնվում է FDA- ի վերանայումից հետո, հաջորդ տարվա սկզբի համար կլինիկական փորձարկումներ սկսելու նպաստի համար: Խումբը նախատեսում է ներառել կենսաքիմիական մարկերներ, որոնք ծերացման համար կլինիկական փորձարկումներ են իրականացնում պոտենցիալ հերոպրոկեկտտիվ ազդեցությունների փորձարկման համար: Քննիչները նշում են, որ այս AD թմրամիջոցների թեկնածուների հայտնաբերումը հաստատում է դեղերի հայտնաբերման մոդելը, որոնք մշակել են որպես լրացուցիչ մեթոդ, ԳՆՊ միացություններ ինչը կնպաստի առողջ ծերացմանը: Սա կարող է մեծապես խթանել խողովակաշարի թմրամիջոցների բուժման համար ծերացման հիվանդությունները, որոնց համար այժմ չկա բուժում:

1 Սիրում
5236 Դիտումներ

Դուք կարող եք նաեւ սիրում

Comments փակվում են: